전환 가능한 전면의 분자 기반 및 설계 원리

Nature Communications 14권, 기사 번호: 4056(2023) 이 기사 인용

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세포 이동 중에 전면-후면 극성은 시공간적으로 조절됩니다. 그러나 규제 상호 작용의 기본 설계는 다양합니다. 막대 모양의 Myxococcus xanthus 세포에서 공간 토글 스위치는 전면-후면 극성을 동적으로 조절합니다. 극성 모듈은 소형 GTPase MglA의 전면 극 위치 파악을 보장하여 전면-후면 극성을 설정합니다. 반대로, Frz 화학감각 시스템은 극성 모듈에 작용하여 극성 반전을 유발합니다. MglA 위치는 알 수 없는 메커니즘에 의해 극에 비대칭으로 위치하는 RomR/RomX GEF 및 MglB/RomY GAP 복합체에 따라 달라집니다. 여기에서는 RomR과 MglB 및 MglC 로드블록 도메인 단백질이 RomR/MglC/MglB 복합체를 형성하여 긍정적인 피드백을 생성함으로써 MglA에 허용되지 않는 높은 GAP 활성을 갖는 후면 극을 설정한다는 것을 보여줍니다. 전면의 MglA는 RomR/MglC/MglB 포지티브 피드백을 알로스테릭하게 파괴하는 네거티브 피드백에 참여하여 이 극에서 낮은 GAP 활동을 보장합니다. 이러한 발견은 전환 가능한 전면-후면 극성을 위한 시스템의 설계 원리를 밝혀줍니다.

세포 공간 내 단백질의 비대칭 위치화를 통한 세포 극성은 어디에나 존재하며 성장 및 운동성을 포함한 많은 세포 기능의 기초입니다1,2,3. 그럼에도 불구하고, 국소 단백질-단백질 상호작용으로부터 세포 규모에서 극성이 어떻게 나타나고 그것이 어떻게 동적으로 제어되는지는 잘 알려져 있지 않습니다. 극성 조정기는 종종 긍정적인 피드백, 부정적인 피드백 및/또는 상호 억제를 포함하는 네트워크를 생성하기 위해 연결됩니다2,4,5,6,7. 전사 조절에서는 조절 회로의 다양한 설계가 기능적으로 동등한 결과를 초래할 수 있다는 것이 잘 확립되어 있습니다. 예를 들어 이중 음성은 이중 양성 조절과 기능적으로 동일합니다8. 마찬가지로, 기능적으로 동일한 결과를 갖는 극성 조절 네트워크는 서로 다른 설계를 가질 수 있으므로 특정 네트워크 설계가 선택된 이유에 대한 의문이 제기됩니다.

극성 조절 시스템에서 반복되는 주제는 단일 세포 내 위치에 활성 GTP 결합 형태의 작은 GTPase가 위치하는 것입니다. 그러면 GTPase는 다운스트림 이펙터와 상호작용하여 특정 반응을 구현합니다. 이러한 GTPase는 비활성 GDP 바인딩 형태와 활성 GTP 바인딩 형태 사이를 번갈아가며 전환하는 분자 스위치입니다. 활성화/비활성화 주기는 GDP를 GTP로 교환하는 것을 촉진하는 동족 구아닌-뉴클레오티드 교환 인자(GEF)와 낮은 고유 GTPase 활성을 자극하는 GTPase 활성화 단백질(GAP)에 의해 조절됩니다. 실험적으로, 이론적으로 잘 연구된 두 가지 시스템은 서로 다른 설계의 극성 조절 네트워크가 어떻게 동일한 결과를 가져올 수 있는지 보여줍니다. 작은 GTPase Rsr1이 결여된 Saccharomyces cerevisiae에서 단일 새싹 부위의 위치는 GTPase Cdc42가 자발적으로 막에서 단일 클러스터를 형성하는 위치에 따라 달라집니다. 책임 있는 규제 네트워크는 Cdc424,9와 직접적으로 관련된 적어도 하나의 긍정적인 피드백에 중점을 두고 있습니다. 간단히 말해서, Cdc42-GTP는 자발적으로 막에 클러스터를 형성한 다음 GEF Cdc249를 포함하는 복합체를 모집합니다. Cdc24는 추가 Cdc42를 활성화하기 때문에 Cdc24 모집은 추가 Cdc42-GTP의 축적을 자극하여 긍정적인 피드백을 닫습니다9. Cdc42 GAP는 Cdc42 클러스터 성장을 억제하고 부정적인 피드백9,15,16의 일부일 수 있습니다. 대체 시스템에서 Myxococcus xanthus 박테리아의 막대 모양 세포의 단방향 이동은 선두 전면 극에서 GTPase MglA의 위치에 따라 달라집니다. 이 경우 긍정적 피드백은 MglA가 아니라 GAP MglB 및 RomR 발판을 포함합니다. 궁극적으로, 이 두 단백질은 높은 GAP 활성을 갖는 후방 지연 극을 확립하고 반대편 극만 MglA-GTP17을 모집할 수 있도록 합니다. 따라서 두 시스템 모두 단일 Cdc42/MglA 클러스터를 생성합니다. 여기에서는 M. xanthus의 극성 설정의 기계적 기초와 Cdc42 클러스터 형성을 가져오는 회로와 비교하여 기본 네트워크에 의해 부여되는 기능적 특성에 중점을 둡니다.